由于鹽酸多柔比星脂質(zhì)體項(xiàng)目與鹽酸伊立替康脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝相似可以共同使用同一條生產(chǎn)線從而合理擴(kuò)大產(chǎn)能。目前開(kāi)展鹽酸多柔比星脂質(zhì)體項(xiàng)目的公司都有過(guò)考慮仿制鹽酸伊立替康脂質(zhì)體。

與Doxil工藝類(lèi)似，Onivyde先使用乙醇注入法制備空白脂質(zhì)體，而后利用梯度法主動(dòng)載藥將API鹽酸伊立替康包載于內(nèi)水相。整體制備工藝常規(guī)，唯yi的特別之處在于形成梯度的無(wú)機(jī)鹽的選擇。

為何Onivyde使用蔗糖八硫酸酯X鹽梯度？伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)易水解，在pH>6條件下發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}型。而血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合使得平衡快速偏向活性低的開(kāi)環(huán)型，造成有效內(nèi)酯型比例過(guò)低。這一反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，羧酸鹽形式化合物所占比重高達(dá)90%。然而羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低，毒性更強(qiáng)，因此選用強(qiáng)酸弱堿鹽做梯度以形成弱酸性?xún)?nèi)水相環(huán)境對(duì)伊立替康在體內(nèi)的穩(wěn)定及藥效十分重要。

有部分企業(yè)在做仿制時(shí)采用硫酸銨梯度。硫酸銨也可形成符合條件的弱酸性?xún)?nèi)水腔環(huán)境，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其與伊立替康形成的伊立替康硫酸鹽在體內(nèi)外釋放較快，滯留以及包載穩(wěn)定性不如藥物與蔗糖八硫酸酯形成的復(fù)合物。早在Hermes Biosci公司開(kāi)發(fā)產(chǎn)品時(shí)就已報(bào)道了使用蔗糖八硫酸酯三乙胺鹽可高xiao率/高藥脂比的包載伊立替康（>800g/mol磷脂）并維持其在脂質(zhì)體內(nèi)部的穩(wěn)定。這是因?yàn)檎崽前肆蛩狨ゲ糠志哂懈邇r(jià)負(fù)電性，三乙胺部分具有空間位阻，能夠降低藥物被水解的概率，延長(zhǎng)藥物體內(nèi)半衰期至56.8小時(shí)。而硫酸銨只能提供弱酸性環(huán)境并不能實(shí)現(xiàn)以上作用。

另有實(shí)驗(yàn)表明使用蔗糖八硫酸酯X鹽載藥，藥物治療指數(shù)、生物利用度、釋放及藥時(shí)曲線等體內(nèi)行為都有改善，因此Onivyde選擇其作為梯度載藥fang法。

伊立替康脂質(zhì)體輔料——蔗糖八硫酸酯鉀鹽、蔗糖八硫酸酯鈉

| 產(chǎn)品名：蔗糖八硫酸酯鉀
| 貨號(hào)：011001
| 英文名：Potassium Sucrose Octasulfate
| CAS號(hào)：73264-44-5
| 分子式：C12H14K8O35S8
| 分子量：1287.52
| 性狀：白色固體粉末
| 純度：99.8%
| 含量：100.7%
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔點(diǎn) ：>230℃

| 產(chǎn)品名：蔗糖八硫酸酯鈉
| 貨號(hào)：011002
| 英文名：Sucrose octasulfate sodium salt
| CAS號(hào)：74135-10-7
| EINECS號(hào)：420-660-7
| 分子式：C12H14Na8O35S8  
| 分子量：1158.66
| 性狀：白色固體粉末
| 純度：≥99%  
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔點(diǎn)：159~164℃